Meredith Grey e quatro estagiários cirúrgicos do primeiro ano, que participam de um rigoroso programa de residência, tentam equilibrar a vida pessoal e o trabalho no Hospital Seattle Grace.

O detetive Nick Burkhardt descobre que ele é parte de um grupo encarregado de manter o equilíbrio entre a humanidade e as criaturas mitológicas, um Grimm.

Uma jovem mulher luta pela vida após sofrer um ataque brutal, deixando a equipe cirúrgica otimista. Meredith coloca sua carreira em jogo para salvar um recém-nascido no berçário do hospital.

Cristina é profundamente afetada por ex-enfermeira que volta como paciente; Derek e Meredith tratam um pedreiro que sobreviveu a uma lesão e um paciente reconhece Izzie de um comercial de lingerie, gerando questionamentos quanto à sua perícia médica.

Meredith acredita ter cometido um erro durante cirurgia, colocando sua carreira em perigo. Nada sai como planejado para Izzie, que tenta fazer uma festa para seu novo namorado.

Os detetives investigam o desaparecimento de um homem que invadiu uma casa no meio da floresta para pernoitar com a namorada. Os principais suspeitos são os membros da família que mora na casa.

Cristina se torna uma paciente difícil durante sua recuperação. A mãe de Meredith mantém a equipe do hospital correndo em círculos. O envolvimento de Dr. Shepherd com caso de paciente pode atrasar sua partida.

Segredos de família são revelados quando a mãe de Meredith, que tem doença de Alzheimer, é levada para ser operada no Seattle Grace. Notícias terríveis sobre a saúde de Cristina são anunciadas.

Meredith e Dr. Shepherd devem usar mais do que a medicina quando o pai tradicionalista e religioso de uma jovem proíbe que ela seja operada.

Izzie não consegue ignorar o que sente por um paciente que aguarda um transplante de coração. George cuida de Bex, um adolescente hermafrodita.

Izzie lida com a morte de Denny e sua decisão de abandonar o programa de estágio. Meredith enfrenta decisões sobre o seu futuro após seu romance com Derek.

Alguém do passado de Derek e Addison chega em Seattle. Burke descobre o segredo de Cristina. Depois de visitar a mãe, Meredith investiga os problemas de sua família.

As enfermeiras do Hospital Seattle Grace fazem greve, e os médicos terão que se virar sozinhos. Amigas de uma paciente idosa apontam o erro de Meredith.

Izzie questiona George sobre detalhes pessoais de sua vida. Addison chama Alex para trabalhar em um caso sensível e Burke cuida de seu herói musical.

Meredith sofre uma parada cardíaca e recebe a visita de Denny e Dylan no outro mundo. Derek e os amigos de Meredith trabalham juntos para trazê-la de volta.

A família O'Malley visita George no hospital. Meredith está determinada a ser mais positiva. Derek e Addison tentam manter um relacionamento cordial; as tentativas de Richard para se juntar novamente com sua esposa, Adele.

Os estagiários enfrentam o que pode ser seu maior desafio, ao lidar com as consequências de um grande desastre. Alex luta para salvar a vida de uma grávida.

Médicos competem pela atenção de Richard; uma paciente cirúrgica põe em risco outras vidas; a mãe de Meredith, que tem doença de Alzheimer, sofre uma mudança em sua condição médica.

Eventos recentes dificultam o relacionamento de Burke e Cristina. A meia-irmã de Meredith entra para o hospital. Mark e Derek devem trabalhar juntos quando dois irmãos buscam ajuda médica.

Haley conhece os pais de Arvin, mas as coisas não saem como planejado; a família aproveita uma visita a uma casa de repouso com a irmã malvada de Jay, Becky, para acertar algumas contas.