Europa im 14. Jahrhundert: die Pest wütet und die gnadenlose Jagd auf Hexen hat begonnen. Nach jahrelangen Kreuzzügen kehren die Tempelritter Behmen (Nicolas Cage) und Felson (Ron Perlman) zurück. Nur widerwillig übernehmen sie einen letzten Auftrag des todkranken Kardinal D'Ambroise (Christopher Lee): Sie sollen ein Mädchen (Claire Foy), das als Hexe für die Ausbreitung der tödlichen Seuche verantwortlich gemacht wird, in ein entlegenes Kloster überführen. Dort wartet ein geheimnisvolles Ritual auf sie, das ihre Macht brechen und somit der vernichtenden Pest Einhalt gebieten soll. Doch der Auftrag erweist sich schnell als weit gefährlicher als angenommen... Der packende Mystery-Actionfilm ist nach "Nur noch 60 Sekunden" die zweite Zusammenarbeit von Regisseur Dominic Sena (Passwort: Swordfish) und Hauptdarsteller Nicolas Cage (Ghost Rider, Das Duell der Magier). Unterstützt wird Cage im Kampf gegen die bösen Mächte von Ron Perlman (Hellboy). In der Rolle des Cardinal D'Ambroise kommt Kinolegende Christopher Lee (Der Herr der Ringe, Der goldene Kompass) seinem Faible für dunkle und zwielichtige Charaktere nach. Abgerundet wird der Cast von der britischen Newcomerin Claire Foy, die in Der letzte Tempelritter ihr Kinodebüt feiert.