El detective Joe Miller investiga un caso que involucra a dos hombres que fueron hallados calcinados en una casa de empeño; relacionado con una llave misteriosa y un trato que salió mal.

Después de recibir la llave; Joe descubre que; al igual que ella; hay cerca de cien objetos con poderes sobrenaturales y una conexión a una oculta habitación de motel.

Joe Miller está prófugo después de ser incriminado por el asesinato de su compañero. Une fuerzas con Jennifer Bloom; miembro de la Legión; para encontrar el Objeto que lo ayude a encontrar a su hija; Anna.

En el camino se enteran del misterioso pasado de la Habitación. Martin Ruber busca un objeto para hacerse miembro de la Orden de la Reunificación.

En la noche final y culminante de The Lost Room; Joe usa todos sus recursos y alianzas en su misión para encontrar el Objeto Principal y salvar a su hija.

Kreutzfeld; Jennifer; Wally y la Comadreja hacen su parte; y uno de ellos finalmente traiciona a Joe y pone en marcha una cadena de eventos que podría acabar catastróficamente con el mundo tal como lo conocemos.