Die Eröffnungsfeier der neuen Notaufnahme des Chicago Med findet ein jähes Ende, als es auf der Hochbahn zu einem Unfall mit zahlreichen Verletzten kommt. Für Sharon Goodwin (S. Epatha Merkerson), die Verwaltungschefin des Med und für das Ärzte- und Pflegepersonal bedeutet das, gleich am ersten Tag auf der neuen Station über sich hinauswachsen zu müssen. Der neue Traumatologe Dr. Rhodes (Colin Donnell), der Assistenzarzt Dr. Halstead (Nick Gehlfuss), die Kinderärztin Dr. Manning (Torrey DeVitto) und der Psychiater Dr. Charles (Oliver Platt) geben alles, um den Verletzten das Leben zu retten.

Nachdem Dr. Choi (Brian Tee) festgestellt hat, dass ein mit Blutungen eingeliefertes Mädchen gerade ein Baby entbunden haben muss, beginnt im Umfeld des Krankenhauses die fieberhafte Suche nach dem Kind. Zusammen mit der Verwaltungschefin Sharon Goodwin (S. Epatha Merkerson) versucht die schwangere Kinderärztin Dr. Natalia Manning (Torrey DeVitto), der jungen Mutter zu helfen. Währenddessen behandelt der Psychiater Dr. Charles (Oliver Platt), unterstützt von der Medizinstudentin Sarah Reese (Rachel DiPillo), eine Frau, die Symptome von Demenz zeigt.

Der ehemalige Militärarzt Dr. Choi (Brian Tee) fragt sich, warum ein Veteran, den er gerade behandelt, offenbar Diabetes hat, ohne auch nur über einen der Risikofaktoren zu verfügen. Dr. Halstead (Nick Gehlfuss) versucht währenddessen, eine Musikerin, die über Schwindel klagt, von der Notwendigkeit einer Operation zu überzeugen, die zwar ihr Hörvermögen zerstören, aber ihr Leben retten könnte. Indes wird Dr. Rhodes (Colin Donnell) mit seiner Vergangenheit konfrontiert, als er einen alten Freund der Familie behandeln soll, der von einem herabfallenden Kronleuchter aufgespießt wurde.

Nach einer Schießerei in einem Kino kommt es zu einer Massenpanik. Dadurch gerät die Notaufnahme des Chicago Med an ihre Grenzen. Während die zahlreichen Opfer versorgt werden müssen, machen die Medien Druck auf die Klinik. Daneben behandeln Dr. Manning (Torrey DeVitto) und Dr. Charles (Oliver Platt) eine junge Frau, die ganz offensichtlich an einer Essstörung leidet und Sharon Goodwin (S. Epatha Merkerson) weigert sich, Dr. Rhodes (Colin Donnell) die Genehmigung für eine Lebertransplantation bei einem seiner Patienten zu erteilen.

Nach einer Messerattacke wird Christopher Herrmann (David Eigenberg) lebensgefährlich verletzt ins Chicago Med gebracht. Dr. Rhodes (Colin Donnell) und Dr. Zanetti (Julie Berman) versuchen mit all ihrem Können, das Leben des Feuerwehrmanns zu retten. Unterdessen kämpft sich Schwester Aprils (Yaya DaCosta) Bruder Noah (Roland Buck III) durch seinen ersten Arbeitstag im Med, und die Polizei untersucht, ob es sich im Fall der Frau, die von der Wache 51 aus einem brennenden Haus gerettet wurde, um einen Selbstmordversuch oder versuchten Mord handelt.

Sharon (S. Epatha Merkerson) bekommt Besuch von der Homeland Security, nachdem zwei blinde Passagiere aus einem Flugzeug schwer verletzt in die Notaufnahme eingeliefert wurden. Als Dr. Rhodes' (Colin Donnell) Vater Cornelius (D.W. Moffett) eine große Spende an das Krankenhaus übergibt, kommt ein dunkles Familiengeheimnis ans Licht. Unterdessen bittet Dr. Reese (Rachel Dipillo) ihren Kollegen Dr. Charles (Oliver Platt) um Rat, als es darum geht, einem kleinen Jungen eine sehr schlechte Nachricht zu überbringen.