William Murdoch bekommt es in der zweiten Staffel mit hochkarätigen Kriminellen zu tun und löst die mysteriösen Fälle in gewohnter Manier auf seine ganz eigene, spezielle Art. Dabei trifft Murdoch auf einige der berühmtesten und berüchtigtsten Persönlichkeiten der damaligen Zeit, von Buffalo Bill Cody bis Jack the Ripper. Sein vertrautes Team, die Gerichtsmedizinerin Dr. Julia Odgen und der Constable George Cabtree stehen ihm dabei mit Rat und Tat zur Seite. Es kann also eigentlich nichts mehr schief gehen, wäre da nicht die aufblühende Romanze mit der schönen Dr. Julia Ogden.