Meredith Grey (Ellen Pompeo) beginnt zusammen mit vier jungen Kollegen als Assistenzärztin der Chirurgie im renommierten Seattle Grace Hospital. Ehrgeiz und Unsicherheit, 48-Stunden-Schichten, medizinische Herausforderungen und Liebeskummer bestimmen den Alltag der fünf Freunde. Für Meredith startet schon der erste Arbeitstag mit einer besonderen Überraschung: Ihr One-Night-Stand entpuppt sich als ihr neuer Chefarzt!

Auf der Chirurgie ist man um Optimismus bemüht, als eine junge Frau nach einem brutalen Überfall um ihr Leben kämpft. Unterdessen setzt Meredith einiges aufs Spiel, um ein Kind auf der Neugeborenenstation zu retten. Und die anderen Assistenzärzte erfahren, dass in ihrem Beruf mehr als nur medizinische Kenntnisse gefragt sind.

Als sich die Notaufnahme während des alljährlichen Rennens der Fahrradkuriere in Seattle rasch mit einem Sammelsurium an Verletzungen füllt, streiten sich die Assistenzärzte um die schwersten Fälle. Derek und Burke hingegen zoffen sich um die Stelle des Stationsleiters. Und während Derek seine Liaison mit Meredith weiterhin pflegt, flirtet eine Patientin mit George.

Cristinas Begegnung mit einer ehemaligen Krankenschwester, die jetzt als Patientin im Seattle Grace liegt, hat nachhaltige Auswirkungen auf ihr Leben. Derek und Meredith behandeln einen Bauarbeiter, der wie durch ein Wunder einen Unfall überlebt hat, und müssen eine möglicherweise folgenschwere Entscheidung treffen. Fotos von Izzie als Dessousmodel tauchen auf, was sie sofort zur Zielscheibe des Krankenhausklatsches macht.

Eine erschöpfte Meredith befürchtet, dass ihr bei einer OP ein Fehler unterlaufen ist, der ihre Karriere gefährden könnte. Unterdessen erweist sich Izzies Plan, für ihren Freund eine Party zu schmeißen, als totale Pleite und Alex bekommt es mit einer tablettensüchtigen Patientin zu tun.

Alex gewinnt das Vertrauen Annies, einer nervösen Patientin mit einem außergewöhnlich großen Tumor. Doch kurze Zeit später blamiert er sich vor ihr. Unterdessen stellt Derek Meredith in Aussicht, ihm eventuell bei der Operation eines älteren Patienten mit Parkinson zu assistieren, doch Dr. Bailey, die die beiden in flagranti erwischt hat, will Meredith büßen lassen. Außerdem entladen sich die Spannungen zwischen Burke und Shepherd.