London 1908: Der amerikanische Einzelhändler Harry Selfridge hat hochfliegenden Pläne: Er wird das größte und beste Warenhaus errichten, das die Welt jemals gesehen hat – am Ende der Oxford Street, das bald nur noch “Selfridge-Gasse” genannt wird. Die anti-amerikanische Presse bereitet ihm einen frostigen Empfang und Harry sieht sich unerwarteten Schwierigkeiten gegenüber. Sein Geschäftspartner Waring steigt aus dem Projekt aus und plötzlich ist Harrys Traum in Gefahr. Sein Glück wendet sich, als der Journalist Frank Edwards in sein Leben tritt. Dieser bietet an, den Neuankömmling in London einzuführen und mit den richtigen Leuten bekannt zu machen.

Das Selfridge hat mittlerweile seit einigen Monaten geöffnet. Die Auslagen schillern noch immer so verführerisch wie am Eröffnungstag und das Personal ist einsatzbereit und hochmotiviert. Alles was jetzt noch fehlt, ist – Kundschaft! Lady Mae stattet dem Haus einen Besuch ab, um zu sehen, wie Rose Selfridge und ihre Familie sich einleben.

Harry hat eine neue Geschäftsidee: Er will im Eingangsbereich Parfüm und sogar Make-Up verkaufen – sehr zur Bestürzung einiger seiner Mitarbeiter. Agnes bekommt Schwierigkeiten mit Reg, während Victor noch immer an ihr interessiert ist. Lois und Henri ahnen, dass von Ellen Love, die immer mehr an Einfluss gewinnt, Gefahr droht, und Agnes hilft Henri, ein neues exklusives Selfridge-Parfüm zu kreieren. Währenddessen bittet Lady Mae Harry um einen Gefallen und öffnet gleichzeitig Rose die Augen über die Partnerschaft von Harry und Ellen. Darauf hin beschließt Rose, etwas zu unternehmen.

Harry landet einen Volltreffer, als er die die weltberühmte Ballerina Anna Pavlova zu einem Besuch bei Selfridge überreden kann. Ellen spürt, dass Harry sich von ihr entfernt und sucht Zuwendung bei Frank. Im Laden verliert Reg die Kontrolle und wird gewalttätig. Victor rettet nicht nur den Tag sondern auch George, als er verhindert, dass dieser an der Verladerampe in ernste Schwierigkeiten gerät. Einer von Harrys engsten Mitarbeitern wird beim Stehlen erwischt und der respekteinflößende neue Chef der Modeabteilung sorgt für Aufsehen. Die Freundschaft zwischen Rose und Roddy wird auf eine ernste Probe gestellt, als Rose ihre wahre Identität enthüllt. Ellen wird entlassen und ist nicht mehr länger die „Seele von Selfridges“.

Automobile sind die neue Sensation bei Selfridge, und das im Geschäft ausgestellte Fahrzeug hat es Harry ganz besonders angetan. Als Roddy überraschend bei ihnen zu Hause auftaucht, beobachtet die junge Beatrice, wie Rose und Roddy sich küssen. Harry überredet Agnes, wieder für ihn zu arbeiten. Während Henri hocherfreut ist über ihre Rückkehr, zerbricht die Beziehung zwischen Victor und Agnes daran. Lady Mae nutzt die Gunst der Stunde und macht sich an Victor ran. Ellen erzählt Rose von ihrer Affäre mit Harry und Beatrice verrät aus Versehen, dass Rose und Roddy sich geküsst haben. Harry ist am Boden zerstört. Eine betrunkene Fahrt durch die Nacht weckt traumatische Kindheitserinnerungen ...

Nach einem Autounfall liegt Harry im Koma und wird in seinen Träumen von düsteren Kindheitserinnerungen gequält. Die Enthüllungen sind ein Schock für die Familie. Im Geschäft warten alle wie gelähmt auf Neuigkeiten von Harry, als sie die plötzliche Nachricht vom Tod von Mrs. Grove erreicht.