Vær med i morskaben, når Little-familien adopterer en bedårerende sjov fyr ved navn Stuart (Michael J. Fox), der i høj grad ligner en mus. Hr. og fru Little (Hugh Laurie og Geena Davis) falder pladask for Stuart, men deres ældre søn, George (Jonathan Lipnicki), er ikke så sikker. Stuart prøver at vinde sin nye bror for sig med morsomme stunts, hvor han udviser mod og dristighed. Familiens kat, Snowball (Nathan Lane), finder sammen med en gruppe fordægtige katte, der udtænker en nedrig plan for at få Stuart ud af huset... for altid! Førsteklasses specialeffekter, hysterisk sjov komik og fantastiske påfund gør det til det største eventyr, en Little kan opleve!