Hvis Stitch var dr. Jumbas højtelskede eksperiment 626, hvad er der så sket med de andre 625? Resten af Jumbas eksperimenter er landet rundt omkring på Hawaii. Eksperimenterne bliver aktiveret, hvis de nedsænkes i vand, og ligesom Stitch har hvert eksperiment sit helt eget talent for at ødelægge ... og for at lave sjov og ballade. Lilo og Stitchs mission er at fange Stitchs "fætre og kusiner", før den onde dr. Jacques von Hamsterviel og hans håndlanger, Gantu, får fingre i dem, og at ændre dem fra slemme til søde eksperimenter og finde steder, hvor de kan høre til og bidrage til samfundet.