En vísperas de la peor crisis de la historia de la humanidad, la congresista Jennifer Brown se enfrenta al presidente. Sus hijos Yorick y Hero llegan a una encrucijada emocional. Ninguno de ellos sabe que sus vidas están a punto de cambiar para siempre.

Después de que un suceso de muertes en masa acabe con todas las criaturas con cromosoma Y, la presidenta Jennifer Brown responde a la crisis. Yorick teme ser el único superviviente. El héroe intenta corregir un error.

Con Jennifer y Yorick reunidos, el Agente 355 presenta un plan para lo que viene después. La hija del presidente fallecido, Kimberly, da vueltas al secreto de Jennifer. Mientras tanto, Nora Brady y su hija Mack se despiden de su hogar.

Por orden de Jennifer, Yorick y el Agente 355 buscan un genetista que pueda desentrañar el misterio de cómo sobrevivió. Mientras tanto, Hero y Sam se encuentran con un peligroso grupo de mujeres.

Yorick y la agente 355 buscan a la doctora Allison Mann en un Boston devastado por la guerra. De vuelta en D.C., Jennifer le oculta la verdad sobre Yorick a sus rivales políticos.

Yorick, el Agente 355 y el doctor Mann se topan con un obstáculo de camino a San Francisco. A medida que la búsqueda de 355 se calienta, Jennifer choca con la exsecretaria del gabinete Regina Oliver, quien tiene los ojos puestos en la presidencia. Hero es seducido por una líder carismática, Roxanne, mientras Sam y Nora se enfrentan a su lugar en un peligroso grupo de supervivientes.