Joel et Sheila Hammond, un couple d'agents immobiliers mènent une vie paisible avec leur fille Abby dans la banlieue de Los Angeles. Leur mariage, devenu légèrement routinier, subit un électrochoc lorsque le comportement de Sheila change subitement.

Après avoir découvert un nouveau côté de la personnalité de Sheila, les Hammond essaient de vivre le plus normalement possible. Tandis que Sheila tente de s'adapter à son nouveau régime, Joel efface les preuves et offre à sa femme un dîner de luxe.

Joel et Sheila essaient de résoudre leur dilemme en trouvant à manger pour rassasier Sheila qui n'a pas mangé depuis deux jours, avec un délicieux dîner. Ils décident de s'en prendre aux "criminels" de Santa Clarita.

Joel, toujours aux petits soins avec sa femme, cherche un remède pour l'aider. Mais Sheila se sent de plus en plus épanouie depuis sa transformation et inspire ses amies. Au lycée, le ton monte entre le proviseur d'Abby et Sheila.

Alors que Joel se rend chez la grand-mère du proviseur Novak pour comprendre la malédiction de Sheila, il apprend qu'il existe peut-être un traitement. Abby de son côté découvre un cadavre dissimulé par ses parents dans un congélateur du garage.

Alors que Joel et Sheila n'ont pas réussi à tuer Locki, ils se demandent si ce dernier ne peut pas se transformer en mort-vivant. Le couple essaye de s'organiser au mieux et de se répartir les tâches.