Alors que Rachel s’apprête à fêter ses 45 ans avec ses amies, elle reçoit de la part de son mari, Alexandre un cadeau humiliant : une plastie mammaire ! Ses illusions sur sa famille parfaite commencent à vaciller. Cela gâche même un peu la fête annuelle ou toutes les copines se retrouvent pour fêter ensemble leur année de plus. Mais l’annonce que leur ancien groupe de rock, les Tiger Lily, est 5è dans le classement des Inrockuptibles pimente la soirée. Rachel n’est pas au bout de ses peines, son fils Simon veut devenir catholique, sa fille Dora est amoureuse d’un rappeur violent, Tbone et elle tombe des nues en apprenant qu’Alexandre a eu recours à la chirurgie esthétique et qu’elle n’a rien vue. Elle trouve un peu de réconfort auprès de son rabbin, Jacobi Diefenthal. Pendant que Rachel fait face à toutes ces déconvenues, et voit ses certitudes ébranlées (elle hésite à se refaire les seins), Rita essaye de calmer son somnambulisme du à une frustration sexuelle, met fin à une liaison avec un taulard, Manuel, un peu trop encombrant et fait connaissance de son voisin Pierre, tandis que Muriel qui n’en peut plus de gérer seule en l’absence de sa compagne vie de famille et boulot fait son comming out en direct et prend la décision de mettre fin à sa carrière. Stéphane quant à elle, se berce d’illusions, elle espère reformer le groupe, mais elle est aux prises avec sa mère, Abigaëlle qui perd la boule et demande de mettre fin à ses jours…

Alors que Muriel appréhende cette nouvelle vie sans travail et les retombées de son comming out en direct, elle tombe des nues lorsque son fils Bruce, adopté avec Anne 13 ans plus tôt, s’est mis en tête de se trouver un père. Elle arrive à négocier : un père ok, s’il fait la Une de Paris Match avec elles deux. Mais cette décision prise sans l’accord de sa compagne va mettre de l’eau dans le gaz dans sa vie de couple. Et quelle ne va pas être leur déconvenue lorsqu’elles découvriront que le père idéal pour Bruce n’est autre que Bernard, le barman ringard du café d’en bas ! Mais cette nouvelle liberté ne va pas sans quelques sacrifices, Muriel va devoir vendre la maison d’Ibiza pour honorer le dédit dû à la chaîne et faire comprendre à son avocat, que oui, cette nouvelle vie oisive lui plaît. Pendant que Muriel découvre les aléas de cette nouvelle vie, et prend conscience que la famille, c’est pas évident tous les jours, Rachel est aux prises avec Erin, une jeune fille hollandaise issue d’un don de sperme qu’Alexandre à fait à Amsterdam pendant leur voyage de noce, elle veut en avoir le cœur net et se lance dans un test ADN à l’insu de son mari et de la jeune fille, tout en gérant la crise mystique de son fils et l’animosité qui croît entre elle et Alexandre. Tandis que Rita toujours en proie au somnambulisme se met à rouler une pelle à son voisin d’en face, ressurgit un vieil ami du groupe Antoine Marcus, qui en pince toujours pour elle. Ziggy son fils qui sent le désarroi de sa mère, l’encourage à avoir des aventures et à enfin tourner la page de son père, Théo. Mais Rita est sceptique, Antoine semble aussi chercher autre chose, la maquette de leur troisième album…C’est en fait Muriel qui l’a en sa possession, secret qui lui pèse depuis 20 ans Stéphane quant à elle, toujours à fond pour reformer le groupe se heurte à ses amies pour qui ce n’est vraiment pas une priorité, l’état de sa mère s’empire, elle va même jusqu’à échanger sa Stratocaster fétiche contre une place au cimetière ! C’est aussi peut-être pour elle le moment d’arrêter de faire le sosie de Michel Sardou.

Alors que Rita, invitée à dîner par Pierre s’ennuie à mourir, quelle n’est pas sa stupeur lorsqu’il tombe dans le coma en mangeant une cuillère du tiramisu qu’elle a apporté. Alors que Rachel, toujours en pleine guerre conjugale est en train de dévisser les roues de la nouvelle voiture d’Alexandre, Muriel et Stéphane viennent la chercher pour rejoindre Rita à l’hôpital. Les filles se retrouvent…Pierre a juste fait un choc anaphylactique. Rachel voit passer le petit ami de sa fille, le rappeur Tbone sur une civière, elle va se présenter, elle compte l’inviter à dîner. Pour se changer les idées elles sortent dans un bar et tombent sur Antoine Marcus, Rita est folle de rage d’apprendre devant lui que Muriel a rejoint le clan de Stéphane pour la ré-édition de l’album. Alors que Rita rentre chez elle une femme se planque, elle dérobe des papiers d’identité. Abigaëlle est toujours aux prises avec sa mère plus décidée que jamais de mettre fin à ses jours, pour gagner du temps elle fait un deal avec elle, elle la tuera lorsqu’elle aura fait un régime. Rachel encourage Stéphane à aller récupérer sa guitare fétiche toujours chez le type du cimetière et lui donne des cours de serrurerie. Malheureusement Stéphane moins habile que sa copine se fera pincer par la police mais tombera sous le charme de l’inspecteur Alain Muller avec lequel elle passera la nuit. Muriel continue dans son obstination de ne pas reprendre le boulot et l’idée de faire un enfant commence à faire son chemin, mais elle se heurte à l’incompréhension d’Anne. Tandis que Rachel apprend qu’Alexandre vient d’avoir un accident, elle se culpabilise (elle avait dévissé les roues) mais comprend qu’elle va devoir faire avec un Alexandre pétri de gentillesse qui a compris que la vie ne tenait qu’à un fil, s’ensuit un ennui mortel qu’elle compte bien rompre pour reprendre la guerre qu’elle aimait tant, sur les conseils de son rabbin. Rita se retrouve maintenant coincée entre deux hommes, Pierre et Antoine, il va falloir passer à l’acte, Antoine est pour l’instant le plus entreprenant, même si le cœur de Rita bat plus pour Pierre. Muriel se décide à rendre la maquette de l’album des Tiger à Rita. Alexandre découvre le résultat du test ADN, Erin la jeune hollandaise est bien sa fille biologique, il est outré que Rachel ait fait cette démarche à son insu, et l’invite à dîner le soir même, mais Rachel en riposte, propose à Tbone de venir s’installer chez eux.

Alors que Stéphane est en pleine déprime après un accident de voiture qui a détruit sa chère Plymouth et avec elle ses rêves de jeunesse et de liberté, elle en veut à sa mère, à l’origine de cet accident, ne rentre plus chez elle et végète dans le parking. Ses amies, Muriel en tête, essayent de l’aider ; en vain. La situation se corse quand Stéphane découvre la maquette de leur 3ème album chez Rita. À la fois folle de rage par cette trahison, à la fois bouleversée par leur musique, elle n’hésite pas à la jouer solitaire et à remettre l’enregistrement à Antoine Marcus. Pendant ce temps, Rita doit se coltiner la mère de Manuel, Dolorès Perez, débarqué exprès du Sud-Ouest pour la rabibocher avec son fils. Rita réussit enfin à se débarrasser d’elle en se jetant sur Pierre. Tentative libératrice qui révèle soudain à quel point ces deux-là se désirent. Mais le message d’Antoine Marcus lui annonçant qu’il a la maquette coupe net l’élan sexuel de Rita qui aussitôt fonce chez Stéphane. Malgré les sévères réticences d’Anne, Muriel accepte la proposition de Bernard d’être le « père » de son enfant. Après tout qu’importe la génétique, ce qu’elle veut c’est un bébé ! Fière de cette décision, elle commence les examens préliminaires. Lors d’une échographie, on lui annonce qu’elle fait une insuffisance ovarienne occulte : non elle ne peut plus avoir d’enfants. Effondrée, Muriel va trouver refuge chez Stéphane. Quant à Rachel, elle finit par réaliser que la présence de T-Bone chez elle fait du bien à tout le monde – en premier à Alexandre qui a retrouvé son appétit de jeunesse – mais pas à elle. Comme le lui dit Stéphane, avec qui elle se dispute copieusement, elle a mis ce type sous son toit parce que sa vie l’ennuie. Maintenant qu’elle aussi fait cet amer constat, il ne lui reste plus qu’à aller chez Stéphane pour s’excuser. C’est ainsi que les trois amies se retrouvent chez Stéphane et partagent un moment, entre engueulade et rigolade et qui réconcilie Stéphane avec la vie. Elle n’a peut-être plus sa Plymouth, mais elle a encore ses amies !Alors que pour se débarrasser définitivement de T-Bone, Rachel vole une arme, Stéphane, suite à une réflexion d’Anne, se demande si elle n’est pas enceinte de son flic d’un soir, Alain Muller.

Alors que Rachel glisse l’arme volée le sac de T-Bone et prévient anonymement la police pour l’arrêter, son plan vole en éclat. Non seulement à la place de T-Bone c’est sa fille Dora qui se fait arrêter par Alain Muller, mais en plus l’arme est introuvable et elle reçoit des textos d’un « corbeau » au courant de toute l’affaire. Pour faire libérer Dora, Rachel va jusqu’à menacer Muller et lui révéler que Stéphane est enceinte. Ce qui ne manque pas de revenir aux oreilles de Stéphane qui fonce chez Rachel et l’engueule. L’affaire tourne encore plus mal pour Rachel quand elle reçoit une lettre anonyme visiblement du même « corbeau ». En l’absence de son Rabbin, elle rend à l’église pour prier. Là, stupéfaite, elle tombe nez à nez avec son fils en pleine reconversion catholique et avec le prêtre qui s’avère être le type à qui elle a volé l’arme dans la salle de tir. Le prêtre, qui a déjà porté plainte, lui donne 24 heures pour révéler l’affaire à sa famille, sinon il maintient sa plainte. Pendant ce temps, Muriel, anéantie par la nouvelle de la grossesse de Stéphane et confrontée au vide de sa vie, se montre particulièrement rude avec Stéphane qui entre la réaction de ses amies et son incapacité à assumer un enfant sans père (comme elle) décide d’avorter au grand dam de sa mère. Quant à Rita, elle ne rêve que d’une seule chose : assouvir son désir pour Pierre. Mais elle se cogne sans cesse à la présence de Ziggy. Suite à une rencontre musclée avec Muriel, Abigaëlle se décide enfin à avouer à Stéphane l’identité de son père, mort depuis peu. Cet aveu finit par convaincre Stéphane qu’elle doit garder cet enfant. Au même moment Rachel, déconfite, découvre que le « corbeau » n’est autre qu’Alexandre et se confie à Rita. Encouragé par Rachel, Pierre propose à Rita de venir s’installer avec elle, tandis que Ziggy emménagerait chez lui. De son côté, Alexandre, après une discussion éprouvante avec Rachel, décide de quitter la maison. Une autre nouvelle autrement plus surprenante vient déboussoler Muriel, Stéphane et Rachel : Théo Manis, le manager de leur groupe, l’amour de Rita et le père de Ziggy, qu’elles croyaient mort dans un crash d’avion depuis 20 ans est vivant, incarcéré dans une prison américaine, dans le couloir de la mort. Sa femme, Isabelle, celle qui a volé les papiers chez Rita, se bat comme elle peut pour que son procès en révision permette de le libérer.

Alors que Rita file le parfait amour avec Pierre dans un hôtel en Normandie, ses amies cogitent se demandant comment lui annoncer la nouvelle concernant Théo, d’autant que Théo vient d’être libéré. Libération qui passe en boucle sur toutes les chaînes d’information. C’est finalement Muriel, à la vieille de son pacs avec Anne, qui trouve la solution : elle va organiser une soirée « enterrement de la vie de jeune fille », ce qui va leur permettre d’entourer Rita et lui annonce le pot aux roses en douceur. Rachel, angoissée, redoute cette soirée car non seulement elle avait une liaison avec Théo à l’époque du groupe, mais en plus, elle sait que Théo n’a jamais pris cet avion. La soirée ne tourne pas du tout comme prévu : Anne, en voyage professionnel au Canada, appelle Muriel pour lui annoncer que l’avion ne peut pas décoller à cause des intempéries. Face au désarroi de son amie, Rita allume la télévision et tombe sur la nouvelle de Théo… Là-dessus, Rachel, qui n’en peut plus de retenir son secret depuis 20 ans, balance la vérité à Rita. Autant dire que leur monde s’écroule, mais pas leur amitié qui malgré tout résiste. En effet, suite à une nuit de folie, les quatre amies finissent non seulement par recoller les morceaux et décident de partir ensemble aux Etats-Unis afin que Rita règle ses comptes avec ce « salopard » de Théo qui la niait et trahi comme personne. Tout en se préparant au départ, chacune met de l’ordre dans sa vie et clôture ce chapitre de leur vie « sans Théo » : Rita fait une déclaration d’amour à Pierre que la résurrection de Théo ébranle, Rachel décide de quitter définitivement Alexandre, Stéphane se rabiboche avec Alain Muller et Muriel demande à Anne de la rejoindre aux Etats-Unis où le mariage gay est autorisé dans certains états. Voilà nos quatre amies qui se retrouvent à l’aéroport, le cœur un peu plus léger et fières de leur indestructible complicité.