Zooey Deschanel protagoniza la serie como Jess Day, una joven que, al descubrir que su novio de muchos años la está engañando, se muda a un apartamento con tres compañeros hombres: Nick, el quisquilloso camarero; Schmidt, el mujeriego, y Coach, el intenso entrenador personal. En el primer episodio, los chicos ayudan a Jess a salir a flote y volver al mundo de las citas.
Los chicos reciben una invitación a la boda de una amistad en común. Nick, con miedo a cruzarse a su exnovia Caroline (la estrella invitada Mary Elizabeth Ellis), le pide a Jess que lo acompañe. Mientras tanto, Winston se toma muy en serio la función de acomodador y se pone competitivo en la pista de baile con un invitado joven. Schmidt no solo atrae la atención de una mujer hermosa (la estrella invitada Katie Cassidy), sino también la de su "ami-enemiga" Gretchen (la estrella invitada Natasha Luonne), con la que se acuesta en todos los banquetes de bodas.
Jess y Nick se encuentran con sus ex. La pandilla teme que ambos "recaigan" en relaciones románticas. Por otro lado, Schmidt intenta desesperadamente no sentirse excitado cuando lidia con un problema médico delicado, mientras que Winston sufre las consecuencias de una noche alocada.
Un hombre de 272 kilos ingresa en el hospital después de ser encontrado en coma en su apartamento. House y su equipo deberán ver más allá del exterior obeso de su paciente para diagnosticar su enfermedad.
Uno de los habitantes del apartamento decide irse en el final de la temporada 1. Mientras tanto, Winston enfrenta su miedo a la oscuridad cuando la pandilla hace un viaje inesperado al desierto. La relación de Schmidt y Cece llega a un punto de inflexión.
