È il giorno delle nozze per Cristina e Burke. Gli specializzandi scoprono i risultati dell'esame. Viene annunciato il successore del primario. Callie e George prendono una decisione sulla loro storia.
Il padre di uno degli studenti di Jess, un uomo facoltoso, le chiede di uscire. Nick prova ad acquistare un nuovo cellulare, mentre Winston e Schmidt si ritrovano a competere durante un gioco di società.
L'agente a capo delle indagini sull'omicidio della madre di Kate viene freddato dopo aver detto alla detective di avere nuove informazioni. Il rapporto tra Castle e la Beckett diventa sempre più stretto.
Olivia e la sua squadra cercano una ragazza scomparsa, cosa che avrà presto un grande effetto nell'ambiente della politica. David fa una scoperta potenzialmente fondamentale durante la sua indagine su Olivia.
Violet e Cooper apportano dei cambiamenti nella loro amicizia per tranquillizzare i propri compagni. Pete e Cooper litigano sull'uso di marijuana da parte di una paziente di nome Sydney (la guest star Justine Bateman). Addison è indecisa se rendere pubblica o meno la sua nuova storia, mentre la decisione di Sheldon di non autorizzare il cambiamento di sesso di un paziente gli si ritorce contro.