Dermot Mulroney

Frank se la sta spassando con la sua nuova amica malata Bianca, ma quando si accorge che forse sta cominciando a provare dei sentimenti per lei, Bianca rompe con lui. Frank, però, oppone resistenza.

Nel finale di stagione, Fiona si rivede con Gus che è tornato dal tour, ma è combattuta a causa dei suoi sentimenti per Sean. Nel frattempo, Frank ha i propri problemi d'amore in Costa Rica, con Bianca sul punto di morte.

Quando il medico di Frank, Bianca (la guest star BOJANA NOVAKOVIC), scopre di avere un tumore, lui accetta di farle da guida negli aspetti più bui della vita, dal momento che lei non ha mai "vissuto davvero".

L’appuntamento di Jess con Russell (interpretato da Dermont Mulroney) non va come previsto. Nel frattempo, un amico dell’università di Nick passa a fargli visita e porta alla luce il lato scherzoso di Nick per aiutarlo a superare la rottura con Julia. Winston va nel panico quando Shelby va in vacanza con le amiche, mentre Schmidt e Cece cercano di mantenere segreta la loro relazione, ma vengono scoperti da uno dei loro amici.

Nel primo episodio della sesta stagione, Frank (WILLIAM H. MACY) è ancora in lutto per la morte di Bianca, mentre il suo ritrovato amore per la vita sta facendo impazzire i Gallagher.