ズーランダー・イズ・バック!世界屈指の美しすぎる人々が謎の暗殺者によって殺される。インターポールの美人捜査官ヴァレンティナ・ヴァレンシア(ペネロペ・クルス)は、この暗殺計画が元モデルのデレク(ベン・スティラー)とハンセル(オーウェン・ウィルソン)に関係しているとにらんだ。事件を解決すべく極秘ミッションに駆り出された2人は華麗なるファッション界に返り咲く。そこには悪の親玉ムガトゥ(ウィル・フェレル)とその邪悪な弟子(クリステン・ウィグ)が待っていた。ルックスだけが物を言う世界で危険なまでにセクシーな冒険が今、始まる。