死刑囚リンカーン・バローズの弟で建築技師であるマイケル・スコフィールドは、ある計画に役立つタトゥーを上半身全体に入れて意図的に刑務所への投獄を受ける。そして、兄を救出するために、刑務所を設計した知識を用いて脱獄を計画する。
刑務作業全般を仕切っているアブルッチは、アクシデントによりマイケルの左足の小指が植木ばさみで切断されてしまったという。時間に迫られたマイケルは同じ監房に住む受刑者に助けを求めるが、受刑者はその計画を知り正常な同房者がいる房へ移るという。
ヘイワイヤーのせいで思うように“仕事”ができず、計画が遅れ気味のマイケル。所長に同房者の変更を嘆願するが、それに気付いたベリックからは逆に厳しく締めつけられる。
シークレットサービスのケラーマン捜査官とヘイル捜査官がポープ所長を訪れ、マイケルを別の刑務所に移すという。追い込まれたホープ所長は移送する事をマイケルに告げると、マイケルは兄の死刑執行まで待って欲しいと頼む。
マイケルは、脱出ルートをアメリカに例えて説明する。自分の房はニューヨーク、診療室はカリフォルニア、そして排水路は脱獄に使う道のルート66だと。しかし、脱出計画に重要な古い倉庫が看守の休憩室として使われていることを知り、マイケル達は計画に疑問を抱き始める。