死刑囚リンカーン･バローズの弟で建築技師であるマイケル･スコフィールドは、ある計画に役立つタトゥーを上半身全体に入れて意図的に刑務所への投獄を受ける。そして、兄を救出するために、刑務所を設計した知識を用いて脱獄を計画する。
マイケルは脱出に必要なボルトをティーバッグのベンチから抜き取るが、運悪く見つかり取り上げられてしまう。その頃、所内は黒vs白人の不穏な空気が所内に漂っていた。そしてついに暴動が発生、どさくさに紛れマイケルはボルトを取り返すがティーバッグとの確執を一層深めてしまう。
シークレットサービスのケラーマン捜査官とヘイル捜査官がポープ所長を訪れ、マイケルを別の刑務所に移すという。追い込まれたホープ所長は移送する事をマイケルに告げると、マイケルは兄の死刑執行まで待って欲しいと頼む。
兄リンカーンの死刑執行が刻一刻と迫る中、マイケルは点呼が多すぎて脱獄のための作業が思うようにすすまないと弱音を吐く。そこで同房が、点呼も見回りもない房内監禁となるある手段を思いつく。しかし、騒ぎは大規模な暴動に発展してしまう。
マイケルは、脱出ルートをアメリカに例えて説明する。自分の房はニューヨーク、診療室はカリフォルニア、そして排水路は脱獄に使う道のルート66だと。しかし、脱出計画に重要な古い倉庫が看守の休憩室として使われていることを知り、マイケル達は計画に疑問を抱き始める。
