死刑囚リンカーン･バローズの弟で建築技師であるマイケル･スコフィールドは、ある計画に役立つタトゥーを上半身全体に入れて意図的に刑務所への投獄を受ける。そして、兄を救出するために、刑務所を設計した知識を用いて脱獄を計画する。
マイケルは脱出に必要なボルトをティーバッグのベンチから抜き取るが、運悪く見つかり取り上げられてしまう。その頃、所内は黒vs白人の不穏な空気が所内に漂っていた。そしてついに暴動が発生、どさくさに紛れマイケルはボルトを取り返すがティーバッグとの確執を一層深めてしまう。
3年前、設計事務所に勤務していたマイケルは順風満帆な人生を送っていたが、問題を起こしては助けを求めてくる兄がいた。回想の中でリンカーン、スクレ、ティーバッグ、シーノートと医師サラが刑務所に至った経緯と、マイケルが兄の脱獄を計画した動機が明らかになる。
囚人達が大騒ぎする中、ポープ所長はマイケルの房に向かいトイレ裏の穴を発見する。マイケル、リンカーンと受刑者たちは自由のため逃走し、看守や地元警察が脱獄犯の追跡をする。一方ベロニカは、真相を暴くカギを見つけにモンタナへと向かう。
マイケルはホープ所長を脅し、リンカーンを懲罰房から診療室に移すよう連絡させクローゼットに押し込む。秘書には、所長は重要な電話をしているようなので、邪魔されたくないみたいだと話し立ち去る。そしてマイケルは、受刑者を率いて脱獄計画を遂行する!!
