統合失調症に関係する事件を持ち込まれ、ダニエルは自らの人生を真剣に振り返らざるをえなくなる。ケイトはなりふり構わず、FBIの新任のボスにいいところを見せようとする。トム・サイズモアがアイリッシュ・マフィアの幹部役で、またエドワード・ファーロングがタフガイに憧れる事件の重要人物役でゲスト出演する。
バーの閉店後、バーテンダーが撃たれるという事件が発生。店の用心棒の証言から、犯人はアフリカ系男性、緑色のフード付きパーカーを着ていたことが分かる。やがて、その証言に基づき、近所にいた一人の男が逮捕される。だが、その人物を見たCSIメンバーは…。
大学のフラ･パーティ中に、首を切断され、Tシャツを被せられた女子学生エイミーが、逆さに吊り下げられているのが発見される。Tシャツに残された証拠から、当初は学生のイーサンが疑われるが、やがてステラとホークスは、死体に隠されたあるメッセージを読み取る。
死刑囚の最後のリクエストで、ホークスはペンシルヴァニア州の刑務所に行き、長年隠してきた惨事と対決する。刑務所内は無法状態となり、ホークスはそこで閉じ込められる。
第6シーズンのフィナーレ。CSI達は、シェーン･ケイシーが残した痕跡を追っている。そして、リンジーと娘と一緒に休暇をとっているダニーが、彼の狙いだと気がつく。
