本格的にCTUに復帰し、工作部門を率いているジャック。1年にも及ぶ潜入捜査の末、中南米の麻薬王ラモン・サラザールを逮捕したが、ジャック自らも麻薬中毒に苦しんでいた。そんな中、麻薬犯罪組織が、ラモンを6時間以内に釈放しなければ、恐ろしいウィルスをばらまくと脅迫してきた。
ホッチが現場に復帰することになった。息子が保護観察下になったことや、リーパーが未だ逮捕されていないことが彼を精神的に追いつめているのではと、心配するモーガン。ある日、ケンタッキー州の薬局で、客の男性が突然錯乱状態となり、店員や他の客に被害を出す事件が発生する。
空から落ちてきた遺体の一部を調査した結果、長時間宇宙にいたことが判明。ブレナンのチームはエイリアンとそれを隠蔽する政府の陰謀を疑う。また、ホッジンズがアンジェラに再びプロポーズを。
ジャックの偽装死から18ヵ月後――首脳会談で訪米するロシア大統領を迎えるため、ロサンゼルスでは朝から緊張感が高まっていた。一方、依然としてCTUに勤めるクロエは、自宅からCTUに向かう途中、何者かに付け狙われる。ジャックの生存を知る彼女は身の危険を感じ、フランクと名を変えて潜伏生活を送るジャックに必死の救いを求める。
ジャックはウィルステロの黒幕はかつての同僚、サウンダースだったと気付く。サウンダースは要求を呑まなければさらなるウィルスをばらまくとパーマーに伝える。ミシェルとトニーはホテルの人々がウィルスに感染したことを知らされる。
