クインに銃で撃たれ重傷のスカイ。打つ手がなく死を待つのみとなったが、コールソンは、スカイを死の淵から救う何かしらの方法を探しだそうとする。一方、捕えたクインの引き渡しに、エージェントのギャレットとトリプレットが飛行機に乗り込んでくる。ギャレットは、コールソンの友人でウォードの元上司であった。そして、コールソンはシールドの秘密基地のひとつゲストハウスへ乗りこむのだが。
最大の敵であるクレアボヤントを捕まえるべくシールドのエージェントたちの各チームが一斉に捜索を開始。そしてついに、車イスに乗ったその男を見つけ出す。一方、メイは飛行機の中で、暗号化回線を使い何者かと会話をしていたことが発覚し、コールソンはメイが敵とつながりがあると疑う。
エージェント・ハンドはコールソンが敵と疑い飛行機をハブへ強制送還させるべく動く。コールソンはハンドを疑うが、その時、ヒドラの復活の知らせを受ける。シールド内部にヒドラの残党がいて、一気に反乱を起こしたのだ。コールソンは、メイが使っていたフューリー長官への回線を使い、彼とコンタクトを取ろうとするが、長官は死んだとの報告を受ける。
ボゴタで超人により麻薬王が殺される。犯人はマイク･ピーターソンであり、コールソンは、ヒドラとのつながりがサイバーテック社にあると推測し潜入を図る。一方、ヒドラはシールドから手に入れた極秘データファイルから、特殊血清GH325の開発をする。
キューバにあるヒドラのアジトからニューメキシコへ移動したコールソンたちは、サイバーテック社の超人兵器の製造工場へ乗り込み、ヒドラとの戦いに決着を図る。そして、ついに組織を裏切ったギャレットと戦う。シールドは崩壊するのか? そしてコールソンたちの未来はどうなるのか?
