ロンドンで不可解な連続自殺事件が発生。レストレード警部が記者会見で自殺者3人のつながりを調査中だと報告していると、記者たちの携帯に「違う！」と自殺に異を唱えるメールが届く。送信者は変わり者の探偵シャーロック・ホームズだ。やがて4人目の自殺者がでるが、今度は死ぬ前にある文字を書き残していた。一方、戦場帰りの軍医ジョン・ワトソンは、家賃節約のために知人からルームシェアの相手を紹介される。

夜間の銀行の一室に何者かが侵入し、壁に黄色のペンキで意味不明のメッセージを残していった。シャーロックはすぐにメッセージが、銀行で働くヴァン・クーンという人物当てだと推理。だがすでにヴァン・クーンは自宅で死んでいた。さらにジャーナリストのルーキスも同様のメッセージを見た後に殺される。2人とも殺害現場は密室だった。そのころ、博物館で働いていた中国人女性スー・リンが突然仕事を辞め、姿を消す。

シャーロックは興味をそそる難解な事件が起こらず、退屈しきっていた。兄マイクロフトが公務員の死と国家機密データに関わる事件の調査依頼にくるが、受ける気は毛頭ない。同じころ、アパートの爆破事件現場でシャーロック宛ての封筒が見つかる。中には携帯電話。携帯のメッセージが示していたのは、5つの爆破殺人の予告と謎解きの挑戦だった。人質の命をかけ、シャーロック対謎の爆弾魔の頭脳ゲームが始まる。

興味のわく事件がないため、退屈に苦しんでいたシャーロックのもとに、ヘンリーという青年が訪ねてくる。ヘンリーは、まだ子供だった頃、デボン州ダートムアの中にある窪地で、父親が巨大なハウンドに襲われ殺されるのを目撃してしまった。ダートムアは荒涼とした景観で有名だが、バスカヴィルという軍の基地もある。そこでは、化学兵器の開発も行われていた。昨夜、ヘンリーは、再び、その場所で巨大なハウンドの足跡を見た。と、言うのだ。その正体は・・・。

シャーロックは盗まれた名画を取り戻し、世間の脚光を浴びる。その後も次々に事件を解決して、シャーロックの名声は世間に知れ渡る。そんな折、事件が起きた。英国で最も警戒が厳しい場所であるはずのロンドン塔、イングランド銀行、ペントンビル刑務所の警備システムが同時に破られ、ジム・モリアーティが故意に逮捕された。モリアーティが仕掛ける最終的な闘いとは・・・。次第に、シャーロックは追い詰められていき・・・。