서기 2035년, 영화는 한 남자의 꿈으로 시작한다. 그리고 그 장면의 비밀은 후반부에 이르러서야 풀리게 된다. 바이러스 감염으로 인해 인류 대부분은 지구상에서 사라졌다. 소수의 생존자들만이 지하 세계에서 살고 있다. 그들은 다시 지상으로 나갈 연구에 몰두하고 있는데 감옥에 수감된 죄수들이 실험용으로 지상에 내보내진다. 죄수 '제임스 콜' 역시 지상으로 나가게 되는데 그곳에서 '12 몽키즈'란 단체의 마크를 보게 된다. 탐사업무를 끝내고 돌아온 제임스에게 일련의 과학자들은 그를 다시 시간을 거슬러 바이러스가 퍼지게 된 1996년으로 보낸다. 하지만 오류 때문에 1990년으로 가게 되고 말썽을 피우면서 정신병원에 수감된다. 그는 곧 인류가 바이러스에 의해 멸망할 것이라고 떠들고 다니지만, 아무도 믿는 사람은 없고 담당의사인 '캐서린 레일리' 박사와 만나게 된다. 한편, 그는 같은 병동에 수감돼 있는, 어딘가 좀 더 정신이 이상한 것 같은 '제프리 고인즈'를 알게 되는데 그로부터 12 몽키즈에 대해 듣게 된다. 더욱이 언제나 헛소리를 입에 달고 다니고 괴상한 행동을 보이는 제프리의 도움으로 제임스는 탈출하게 된다. 하지만 다시 붙잡혀서는 수감 도중 미래로 돌아가게 되고 제프리가 12 몽키즈의 주요 인물이라고 생각한 과학자들에 의해 제임스는 다시 1996년으로 보내진다. 우여곡절 끝에 다시 돌아간 그는 레일리 박사를 만나게 되고 언젠가 닥쳐올 미래에 대해 다시 그를 설득한다. 그와 별개로 제임스는 박사의 납치범으로 낙인찍혀 쫓기게 되고, 한편으로 바이러스로부터의 위협을 막기 위해 동분서주한다.
