Oliver ontmoet een mysterieuze vrouw, Helena Bertinelli (JESSICA DeGOUW) , bij wie hij eindelijk zichzelf kan zijn, maar hij ontdekt al snel dat ze gevaarlijke geheimen heeft.

Nadat Castiel een van Metatron’s engelen gevangen neemt, vraagt hij Sam en Dean om hulp bij de ondervraging. Abaddon eist dat Crowley haar helpt om de Winchesters te doden.

Terwijl Sam (JARED PADALECKI) in de seizoenspremière vecht voor zijn leven, vraagt Dean (JENSEN ACKLES) de engelen om hulp … en krijgt een dodelijk antwoord van het gevallen legioen.

Metatron (CURTIS ARMSTRONG) probeert de krachten te bundelen met Castiel, maar Castiel weigert en dit zet een verrassend plan in beweging. Sam en Dean vangen Gadreel.

Castle probeert Beckett te beschermen als ze achter de man aan zit die op haar probeerde te schieten. Het bureau zal nooit meer hetzelfde zijn als gevoelens en geheimen worden onthuld.

Castle en Beckett vragen zich na hun avontuurtje af of ze nu een stel zijn. Ook moeten ze het opnemen tegen de daders van de moord op Becketts moeder, die nu Kate Becketts leven bedreigen.

Als JJ wordt ontvoerd, gaat de BAU-eenheid op zoek naar aanwijzingen in de periode dat ze bij Buitenlandse Zaken werkte. Ze ontdekken een geheime missie, die haar leven in gevaar brengt. Het team roept de hulp van Prentiss in bij deze crisissituatie.

Lex probeert om Wes Keenan, een militair die zogenaamd gesneuveld is in Afghanistan, in een supersoldaat te veranderen door hem te injecteren met DNA van verschillende freaks die Lex gevangen heeft genomen.

Nadat Jodi, de vrouw van een soldaat van de special forces, een bom laat exploderen in een van de geheime laboratoria van Lex, raakt Lionel ernstig gewond en wordt Lex gegijzeld door de woedende echtgenote.

Terwijl zijn vader op een operatie wacht, raakt Clark bevriend met een jongen, Garrett (JAMES KIRK), wiens broer Vince (TAHMOH PENIKETT) sterft aan een leverfalen.