FBI-agent Malcolm Turner is op jacht naar een ontsnapte bankrover die vermoedelijk naar het huis van Big Momma zal gaan, de grootmoeder van zijn knappe ex-vriendin Sherry. Als Big Momma toevallig op reis gaat, besluit Malcolm de rol van de spraakmakende Big Momma over te nemen. Alles lijkt onder controle, totdat Big Momma verliefd wordt op Sherry...
