Scrat’s epische achtervolging van het ongrijpbare eikeltje zorgt er dit keer voor dat hij in de ruimte terechtkomt waarbij hij per ongeluk een kosmische kettingreactie teweegbrengt die de wereld van Ice Age volledig dreigt te veranderen. Om zichzelf te redden moeten Sid, Manny, Diego en de rest van de kudde hun huis verlaten en beginnen aan een reis vol humor en avontuur door nieuwe, exotische landen waarbij ze een groot aantal nieuwe, kleurrijke karakters ontmoeten. De bekende Engelstalige sterrencast keert terug: Ray Romano, Denis Leary, John Leguizamo, Queen Latifah, Sean William Scott, Josh Peck, Simon Pegg, Keke Palmer, Wanda Sykes en Jennifer Lopez. Toegevoegd aan de kudde zijn: Stephanie Beatriz, Adam DeVine, Jesse Tyler Ferguson, Max Greenfield, Jessie J, Nick Offerman, Melissa Rauch, Michael Strahan en Neil deGrasse Tyson.
