Motherless Brooklyn volgt Lionel Essrog (Edward Norton), een eenzame privédetective die aan het syndroom van Tourette lijdt, terwijl hij in het New York van de jaren 1950 de moord probeert op te lossen op zijn mentor en enige vriend Frank Minna (Bruce Willis). Op basis van slechts een paar aanwijzingen en met behulp van zijn obsessieve geest ontrafelt hij goed bewaarde geheimen die het lot van de stad zouden kunnen bepalen. Het mysterie voert hem van de jazzclubs van Harlem waar de gin rijkelijk vloeit, naar de keiharde achterbuurten van Brooklyn en uiteindelijk naar de weelderige vertrekken van de New Yorkse machthebbers. Lionel neemt het op tegen schurken, corruptie en de meest gevaarlijke man van de stad als eerbetoon aan zijn vriend en in een poging de vrouw te redden die ook zijn eigen redding zou kunnen zijn.
