Amphibia gaat over de komische avonturen van de 13-jarige Anne Boonchuy die, nadat ze een mysterieuze muziekdoos gestolen heeft, op magische wijze naar de wereld van Amphibia getransporteerd wordt, een wild moerasgebied vol pratende kikkermensen. Met de hulp van een enthousiaste jonge kikker genaamd Sprig, verandert Anne van een monster in een heldin en maakt ze voor eerst van haar leven kennis met echte vriendschap.