A acção recomeça imediatamente após os acontecimentos de "Resident Evil: Retribution". Após a traição de Wesker, a humanidade está a prestes a exalar o último fôlego. Como única sobrevivente do que deveria ter sido a batalha final da contra as hordas de mortos-vivos, Alice regressa ao ponto onde o pesadelo começou - Raccoon City. É lá que a Umbrella Corporation está a reunir as suas forças para um ataque final contra os derradeiros sobreviventes do apocalipse. Numa corrida contra o tempo, Alice vai reunir-se com velhos amigos e conhecer um aliado improvável.
