Iron Man och hans bästa vän, löjtnant James Rodes, även känd som WAR MACHINE, svarar på en terroristattack. Mannen bakom attacken, EZEKIEL STANE, dödar Rhodey och sätter dit Tony för att ta fallet för det. Stane har utvecklat en ny sorts "bio-tech" som utklassar Iron Man-rustningen, och är ute efter Tonys blod. Iron Man måste nu fly från S.H.I.E.L.D. medan han försöker rentvå sitt namn.
