El FBI está ocupado en encontrar al asesino de varios agentes de la DEA y Jane acude a una cita con una hermosa mujer asociada con el caso.
Cuando un astronauta que se entrena para un viaje a Marte muere misteriosamente dentro de la simulación, Castle y Beckett se ponen el traje espacial para investigar. Pero cuando descubren que nadie de dentro de la simulación pudo cometer el crimen y nadie de fuera pudo entrar, el caso da un giro asombroso.
Después de que Dean (JENSEN ACKLES) le cuente a Sam (JARED PADALECKI) lo que su padre le dijo antes de morir, un angustiado Sam escapa a Indiana sin Dean.
Cuando Sam y Dean encuentran a Gordon, un compañero cazador de demonios que ha estado matando sistemáticamente a los vampiros en un pequeño pueblo, Dean establece vínculos inmediatamente con este hombre mayor.
Sam y Dean capturan una vampiro femenina llamada Lucy (MERCEDES McNAB - "Buffy, la cazavampiros"), que afirma que no tiene conocimiento de cómo se convirtió en vampiro.