Después de un misterioso accidente con fuga, Samantha Newly (Christina Applegate) emerge de un coma de ocho días con amnesia retrógrada. Es una adulta totalmente funcional, pero no recuerda nada de su pasado. No reconoce a sus supuestamente devotos padres, Regina (Jean Smart) y Howard (Kevin Dunn), a su amiga Dena (Melissa McCarthy), o su novio Todd (Barry Watson). Tampoco sabe que es una alcohólica en recuperación, endeudada, que no ha hablado con sus padres en dos años ni con Dena desde el séptimo grado. No recuerda que acababa de romper con Todd antes del accidente. Al descubrir detalles angustiantes de su pasado, Samantha se decide a cambiar y a tomar decisiones positivas. A lo largo de la serie, veremos cómo Samantha arma el rompecabezas de su vida y se recompone con sentido del humor, determinación y una humanidad recién descubierta.
