2043년, 인류 대부분이 전염병으로 죽은 암울한 세상이다. 인류의 멸망을 막으려면 전염병이 시작되는 걸 막아야 한다. 그 근원을 알고 있는 바이러스학자를 찾기 위해 한 남자가 과거로 시간 여행을 떠난다.
12 몽키즈 부대의 정체를 알아내기 위해, 콜은 원숭이 그림을 그린 정신병 환자를 찾아 과거로 떠난다. 정보를 쥔 환자 제니퍼는 정신이 온전치 않은 상태로 이야기를 쏟아 낸다. 한편, 레일리 박사는 콜의 임무에 더 깊숙이 관여하게 된다.
콜은 바이러스의 위치를 아는 또 한 명의 과학자를 찾아 2014년 아이티로 떠난다. 레일리는 당시 아이티에서 정체 모를 전염병의 치료를 돕다가 현지 의사인 앙리를 만난다. 전염병이 급속도로 퍼지고 사망자가 속출하자 레일리는 겁에 질린다.
레일리는 나이트 룸의 위치를 알아내는 데 온 힘을 쏟는다. 한편, 약탈자 무리인 웨스트 7이 공격할 낌새를 보이자 존스와 휘틀리, 콜, 램지가 방어에 나선다. 하지만 웨스트 7의 전략에 당해 궁지에 몰리게 되고, 존스는 콜을 살리기 위해 과거로 보낸다.
콜과 레일리 박사는 마침내 나이트 룸에 들어가지만 먼저 와 있던 12 몽키즈 부대와 맞닥뜨린다. 12 몽키즈는 콜과 레일리를 가두고 바이러스가 든 금고를 열기 시작한다. 지구의 종말을 막으려면 놈들을 막아야 한다.
콜은 눈앞에서 캐시를 놓치고 2043년으로 돌아가지만 정반대로 뒤바뀐 현실에 혼란스러워한다. 한편, 악당들의 손에 잡혀간 캐시는 정체불명의 방에 감금당하고, 12 몽키즈 부대는 캐시를 이용하기 위해 음모를 꾸민다.
바바라 수코바
Jones
에밀리 햄프셔
Jennifer Goines
아만다 셜
Dr. Cassandra Railly
커크 아세베도
Ramse
아론 스탠포드
James Cole