S4, F1: Das erste Jahr liegt hinter den Anfängern. Jetzt dürfen sie ihrerseits Assistenzärzte anleiten - bis auf George, der die Prüfung nicht bestanden hat und noch einmal von vorn anfangen muss. Zu seinen neuen Kollegen gehört auch Lexie, Merediths Halbschwester. Indes schlagen sich alle mit Beziehungsproblemen herum: Alex vermisst Ava, Cristina vermisst Burke, Izzie will von George eine Reaktion auf ihr Liebesgeständnis, und Meredith und Derek wissen nicht, ob sie noch zusammen sind.