S5, F1: Acht Wochen nach dem Tod seiner Freundin Amber ist Wilson noch voller Trauer, und die Beziehung zu seinem besten Freund House ist zerrüttet. Um etwas in seinem Leben zu verändern und seine Gefühle wieder in den Griff zu bekommen, kündigt Wilson seine Stelle im Princeton-Plainsboro Hospital. Er muss sich darüber klar werden, ob House einen zerstörerischen Einfluss auf sein Leben hat. Und House muss herausfinden, ob er am Tod der Freundin seines besten Freundes Verantwortung trägt. Auch medizinisch gibt es einen Fall zu lösen: Es geht um die Mitarbeiterin eines Top-Managers, die über eine klassische Typ-A-Persönlichkeit verfügt. Das Team vermutet, dass ihre Symptome auf die Besessenheit zurückzuführen sind, mit der sie versucht, ihrer anspruchsvollen Chefin alles recht zu machen. Ihr beunruhigender Gesundheitszustand zwingt das Team jedoch dazu, die anfänglichen Diagnosen zu überdenken und den Fall mit den Augen von House zu sehen. Cuddy unternimmt mittlerweile einen Versuch, die irreparable Kluft zwischen House und Wilson zu überbrücken, und Nummer 13 kämpft mit sich, um bei der Behandlung der Patientin objektiv zu bleiben und ihren eigenen Gesundheitszustand nicht auf den Fall zu projizieren.