U.S. Marshal Teddy Daniels wird mit seinem neuen Partner Chuck Aule nach Shutter Island beordert. Dort sollen sie klären, wie es einer psychisch gestörten mehrfachen Mörderin gelingen konnte, aus dem absolut fluchtsicheren Ashecliffe Hospital zu entkommen und spurlos zu verschwinden. Im Zuge der Ermittlungen entdeckt Teddy immer mehr schockierende und beängstigende Wahrheiten über die abgelegene Insel und erfährt dabei, dass es Orte gibt, die einen nie mehr loslassen.