Maak plaats voor Derek Zoolander (Ben Stiller), VH1's drievoudig model van het jaar. Hij verliest zijn gezicht als hippie-hunk Hansel (Owen Wilson) een flinke stok steekt voor zijn titelprolongatie van dit jaar. De gemene modegoeroe Magatu (Will Ferrell) ziet de mogelijkheid om Derek in een ' killing machine' te veranderen. Het gaat om een weldoordacht complot en alleen met de hulp van uitgerekend Hansel en een aantal uitgekiende accessoires zoals Matilda (Christine Taylor) kan Derek de wereld veiligstellen voor modellen over de hele wereld. Met David Bowie, Milla Jovovich, Jon Voight, Lenny Kravitz, Claudia Schiffer, Christian Slater en vele anderen!