Ayisha Issa

Wanneer een poging om het virus te vernietigen de toekomst verandert, komt Cole erachter dat hij is gestrand in 2016 met een labiele Jennifer Goines, met wiens hulp hij misschien thuis zou kunnen komen.

Cole en Railly proberen de onherroepelijke paradox in het verleden tegen te houden terwijl Ramse, Jennifer en Deacon in een laatste wanhopige poging om de Getuige te vinden, strijden om de apocalyps te overleven.

Cassie (Amanda Schull) en Jennifer Goines (Emily Hampshire) zijn in het heden op de vlucht voor de 12 Monkeys in een wanhopige poging erachter te komen wat het vervolg is van het complot. Intussen bereikt in 2044 het conflict van Cole (Aaron Stanford) en Ramse (Kirk Acevedo) met Deacon (Todd Stashwick) een kritiek punt.

Cole en Railly hebben er eindelijk vrede mee dat ze in het verleden leven. Wanneer een mysterieuze vrouw met apocalyptische visioenen van de toekomst aan Cole vertelt dat het nog niet voorbij is, moet hij het ondenkbare doen om de wereld te redden... en de vrouw waar hij van houdt.

Cole en Jones zijn in het midden van een coup verzeild geraakt terwijl de Tijdelijke Faciliteit op het punt staat te worden verwoest. Na een gewelddadige confrontatie die eindigt in een onverwacht drama, wordt Cole teruggestuurd naar 1957 in een laatste wanhopige poging om de mensheid te redden. Ten tijde van de apocalyps gaan de anderen op zoek naar Titan, het bolwerk van de Getuige.

Na de tragische gebeurtenissen rond de ineenstorting realiseert Jones zich ontmoedigd dat het tijdreizen zelf de ware vijand is van de mensheid.