George conoce a su nuevo suegro; Alex ayuda a la Desconocida a determinar cómo la percibirá el mundo; la junta del hospital empieza a entrevistar a nuevos candidatos para el cargo de jefe; Izzie lucha con una revelación asombrosa.
En el final de la segunda temporada, el futuro del equipo Bravo está en juego cuando el comandante Shaw recomienda que sean separados, pero la unidad de Jason tiene una última misión para demostrar que está equivocado.
Junior abandona la prisión por estar enfermo y la salud de Livia también empeora. Además se revelan las verdaderas lealtades de Pussy.
Jane se compromete a ayudar a la agente del FBI Susan Darcy con una investigación de asesinato, aunque sospecha que ella tiene otro motivo al requerir su ayuda: saber de Red John.
En el aniversario de la muerte de su esposa e hija, Jane recibe un mensaje de Red John, lo que le hace perder el enfoque en su caso actual y pone su carrera en el CBI en peligro.