O irmão da vice-presidente dos Estados Unidos é assassinado e Lincoln Burrows é acusado do crime. Sentenciado à pena de morte ele é enviado para uma prisão para esperar a execução. Mas seu irmão se infiltra na cadeia e arma um plano para resgatá-lo.
Na prisão há tantos amigos quanto inimigos. Enquanto Michael põe à prova seu companheiro de cela, Fernando Sucre, em busca de um aliado de confiança, ele é perseguido por T-Bag, que quer vingança.
Depois de descobrir que seu primo está saindo com sua namorada, Fernando Sucre se junta ao plano de fuga de Michael. Além disso, Patoshik, o novo companheiro de cela de Michael, também se une ao plano.
Cada um dos membros da equipe que tenta fugir da penitenciária conta como chegou à prisão. Conheça parte da vida de Sucre, T-Bag e C-Note, entre outros, antes de chegar ao presídio.
Dois agentes do serviço secreto descobrem a relação entre Lincoln e Michael e pressionam o diretor do presídio a mudar Michael de lugar, inclusive com ameaças. Isso obriga a equipe a apressar o plano de fuga.
