Le geek informatique Chuck Bartowski a le malheur d'ouvrir un jour un courriel subliminal encodé, rempli de secrets gouvernementaux, déclenchant un bourrage d'information cruciale dans sa petite tête. Il en revient au Major John Casey et à sa partenaire de la CIA Sarah Walker d'assurer la protection de leur peu crédible nouvel agent secret contre les assassins et terroristes internationaux désirant extirper le contenu de sa caboche.