Velma l'intellectuelle, Fred le sportif, Daphné la victime de la mode, Shaggy le hippie et enfin Scooby-Doo, le Grand Danois de Shaggy qui parle, montent dans leur fourgon vert, la Machine Mystère, et prennent la route à la recherche de phénomènes étranges à résoudre. Même lorsque Scooby et sa bande ne sont pas activement à leur recherche, les mystères viennent se mettre en travers de leur chemin. Ruh-roh!
