Le sale del Museo di Storia Naturale di New York sono popolate dai personaggi più strani… Attila e gli Unni, gli uomini di Neanderthal, i Maya, i Cowboys, gli antichi Romani, animali africani e leggendari eroi della storia, oltre ad un gigantesco T-Rex, tutti sospesi nel tempo per l’eternità… o almeno così sembra.Il guardiano del museo, un certo Larry Daley (Ben Stiller), si trova a dover affrontare un’antica maledizione a causa della quale tutte le creature che si trovano nel museo prendono vita di notte, creando al malcapitato un sacco di problemi ed imprevisti.