Eine Passagiermaschine aus Europa landet in New York. Doch nachdem es seine Parkposition erreicht hat, öffnet sich keine Tür. Der Funkkontakt mit dem Cockpit ist abgebrochen, im Inneren der Kabine herrscht Totenstille. Als der Epidemiologe Ephraim Goodweather mit einem Spezialteam das Flugzeug untersucht, macht er einen grausigen Fund.

Die vier Überlebenden beginnen, eigenartige Symptome zu entwickeln, aber Ephs und Noras Versuch, die Betroffenen unter Quarantäne zu stellen, wird enorm erschwert. Unterdessen bekommt Setrakian im Gefängnis einen überraschenden Besuch von einem sehr alten Bekannten…

Eph und Nora geben sich alle Mühe, Captain Redferns Leben zu retten, bevor sie den Effekten des schrecklichen Virus‘ ausgesetzt werden. Ein ungewöhnlicher Anstieg an Rattenangriffen signalisiert Fet, dass etwas Eigenartiges unter den Mauern der Stadt vorsichgeht. Setrakian, inzwischen aus dem Gefängnis entlassen, verfolgt seine eigenen rücksichtslosen Pläne, um die Ausbreitung der Seuche zu stoppen…

Eine geheime Autopsie demonstriert den bizarren Werdegang des mysteriösen Virus, was Jim dazu bringt, etwas zu gestehen. Eph und Nora suchen eilig nach dem Vater des jüngsten Opfers der Flugzeugtragödie, aber jemand anderes kommt ihnen zuvor. Ansel, den die Krankheit fest im Griff hat, unternimmt verzweifelte Maßnahmen, um seine Familie zu schützen…

Da Nora weg ist, schließt sich Eph Setrakians Suche nach Beweisen an, um eine stadtweite Quarantäne zu gewährleisten. Fet trifft auf das Unerwartete in den U-Bahn-Tunneln und ein medizinischer Notfall bringt Palmers Pläne in Gefahr.

Eph wird vom FBI verhaftet, nachdem er Kelly nahegelegt hat, die Stadt, aufgrund der sich ausbreitenden Seuche, zu verlassen. Eichhorst hat noch einen letzten Job für Gus, während Setrakian bemerkt, dass die kommende Finsternis der Anfang vom Ende sein könnte…