Siete años han pasado desde que Clarice Starling estuvo frente al Dr. Hannibal Lecter para atrapar al asesino en serie conocido como Buffalo Bill. Siete años desde que Hannibal Lecter burló la vigilancia policíaca dejandotras de sí una estela de muerte. Siete años en los que Clarice no ha vuelto a saber nada de la mente criminal más brillante de los últimos tiempos. Lo que nadie sabe es que Hannibal Lecter se encuentra en Italia gozando de su libertad bajo la careta de un experto curador de arte. Mientras, en los Estados Unidos, Clarice cae en desgracia en el FBI y está a punto de ser despedida del buró cuando el Dr. Lecter se pone en contacto con ella reavivando la cacería humana más impresionante de la historia de la corporación. Por otro lado, el multimillonario Mason Verger, víctima sobreviviente de Hannibal, ha entrado en el juego con sus propios recursos para atrapar al Doctor con una presa que le resulte irresistible: La agente Starling. Entrando todos en un sangriento vórtice de persecuciones y engaño en el que sólo la astucia del Dr. Lecter y la entereza de Clarice podrán terminar de una vez por todas con el conflicto.