Die berufliche Zukunft von House und Dr. Chase liegt in den Händen eines Disziplinarausschusses: Er untersucht den Tod einer Patientin, die die Ärzte wegen ihrer Magenschmerzen behandelten.
Im Auftakt der fünften Staffel versucht Jane Red Johns Verbindung zu Lorelei Martins zu entschlüsseln, während das CBI-Team mit einer FBI-Einheit einen Mordfall lösen muss.
Cristina wurde für den Harper Avery Award, eine Auszeichnung für Chirurgen, nominiert. Doch sie kann sich nicht richtig darüber freuen. Bailey behandelt weiterhin den Jungen ohne Immunsystem und wünscht sich, ihm ein Leben außerhalb seiner Isolationszelle ermöglichen zu können. Außerdem taucht die Familie McNeil wieder auf. Nachdem es den Töchtern besser geht, kämpft nun der Sohn mit dem Tod.
Das CBI-Team besucht eine Entzugsklinik, um mehr über den Tod eines Models zu erfahren, das dort therapiert wurde. Lisbon intensiviert ihre Ermittlungen in Sachen Tommy Volker.
Das CBI-Team erlebt die überraschend mörderische Welt der Akademiker - es geht um Studierende in einem naturgeschichtlichen Museum.