Schroff exzentrisch und etwas wahnsinnig: Auf den ersten Blick ist Dr. Joan Watson ihr neuer Schützling Sherlock Holmes nicht geheuer. Die Ärztin soll den Ex-Junkie auf dem Weg in ein drogenfreies Leben begleiten. Dabei macht sie Bekanntschaft mit seiner zweiten Sucht: dem Lösen von Kriminalfällen. Als Berater des NYPD soll der geniale Holmes den mysteriösen Tod einer Frau aufklären. Watson ist fasziniert von seiner Gabe und nimmt bald selbst an den Ermittlungen teil.

Sherlock Holmes wird zu einem Mord gerufen: Ein Mann wurde beim Betreten seiner Wohnung getötet - mit einem einzigen Schuss zwischen die Augen. Dank Sherlocks brillanten analytischen Fähigkeiten und der Aussage eines Nachbarn kommt das NYPD der vermeintlichen Täterin schnell auf die Spur. Doch Yvette Ellison hat ein wasserdichtes Alibi: Sie liegt nach einem Suizidversuch im Koma. Dann stirbt eine Frau durch dieselbe Waffe, die Halbschwester des ersten Opfers.

Als die zehnjährige Mariana Castillo aus ihrem Zimmer entführt wird, sind die Parallelen zu vergangenen Mordfällen offensichtlich: Der Ballonmann kidnappte vor einigen Jahren Kinder und ließ Luftballons am Tatort zurück - genauso wie jetzt. Sherlock Holmes ist in seinem Element. Binnen kürzester Zeit gelingt es ihm, die Hinweise zu kombinieren und das Auto des Entführers aufzuspüren. Am Steuer sitzt aber nicht der Täter, sondern sein erstes Opfer: Adam Kemper. Hat nur er überlebt?

Sherlock Holmes soll den Geschäftsführer einer Investmentfirma finden, der spurlos verschwunden ist. Die Wall-Street-Banker sind zuerst schwer irritiert von Holmes' unkonventionellen Methoden, aber dann spürt der den Gesuchten tatsächlich auf: Allerdings nur noch tot, gestorben an einer Überdosis Heroin und in einem Apartment, in dem er sich für gewöhnlich mit Prostituierten traf. Mord oder Unfall? Unterdessen folgt Watson der Empfehlung von Holmes und beginnt wieder, Männer zu daten.

Durch Zufall stößt Holmes auf seinen neuen Fall: Der Tod eines Mannes, der soeben an einem Herzinfarkt verstorben ist, war nicht natürlich. Dem Opfer wurde Epinephrin gespritzt. Verdächtig ist auch, dass das Opfer an Krebs im Endstadium litt. Holmes und Watson folgen der Spur des Epinephrin, das als gestohlen gemeldet wurde. Sie stoßen auf neun weitere Herztode, alle ausgelöst durch eine Injektion. Und alle Opfer waren unheilbar krank. Wollte sie jemand von ihrem Leiden erlösen?

Als an einem Strand im Süden von Long Island ein Flugzeug abstürzt, ist Holmes sofort alarmiert. Alles sieht zunächst nach einem Unfall aus, doch dann entdeckt der scharfsinnige Detektiv, dass einer der Passagiere bereits vor der Katastrophe mit einem Schraubenschlüssel erschlagen wurde. Holmes findet schnell heraus, dass der Mord bereits vor dem Start geschah und die Leiche im Laderaum versteckt wurde. Auch der Absturz der Maschine war offenbar kein Unfall.