Så er den berømte granddanois Scooby Doo og resten af Mysterie-banden - Stubbe, Jan, Vera og Susan - atter samlet for at opklare mysterier og spøgelseshistorier. I Scooby Doo 2: Uhyrerne er Løs! er Mysterie-banden ved at miste deres cool image - og deres heltestatus. Der er nemlig en ukendt maskeret skurk, der skaber kaos og panik i byen Coolsville. Han harkreeret en monster-maskine, som har genskabt klassiske Mysterie-bande-skurke så som Pterodactyl-monstret, Den Sorte Ridder og 10.000 Volt Spøgelset. Så nu må hele banden sætte alt på spil for at opklare mysteriet.