Med inspiration fra virkelige personer og begivenheder genfortæller Godfather of Harlem historien om den berygtede forbryderboss Bumpy Johnson, (Oscar®-vinder Forest Whitaker), som i de tidlige 60'ere vendte hjem efter et årti i fængsel og fandt det kvarter, han engang kontrollerede, i ruiner. Da gaderne kontrolleres af den italienske mafia, må Bumpy lægge sig ud med forbryderfamilien Genovese for at genvinde kontrollen. I løbet af den brutale kamp allierer han sig med den radikale præst, Malcolm X (Nigél Thatch) – og fanger Malcolms politiske opstigen midt i sociale omvæltninger og en mafiakrig, der truer med at flå byen fra hinanden. Godfather of Harlem er en kollision mellem den kriminelle underverden og borgerrettighedsbevægelsen midt under en af de mest tumultariske perioder i amerikansk historie. Selvom historien er inspireret af virkelige hændelser, er bestemte karakterer, beskrivelser, hændelser, steder og dialoger fiktionaliseret eller opdigtet af fortællemæssige hensyn. I forhold til sådan fiktionalisering eller opdigtning optræder enhver lighed med navnet på en virkelig person eller enhver, levende eller afdød, persons historie, eller ethvert produkt, eller institution, eller virkelig begivenhed udelukkende af fortællemæssige grunde og ikke med den hensigt at sige noget om en virkelig person, historie, produkt eller institution.